在近日举行的2025年欧洲泌尿外科学会年会（EAU25）上，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、沈益君教授团队一项研究成果入选口头报告，初步探讨了HER2抗体偶联药物RC48联合BCG灌注治疗极高危NMIBC患者。叶定伟教授、沈益君教授应《肿瘤瞭望》邀请进行远程连线，分享该团队最新研究成果，以及EAU大会的最新进展和热议内容。
编者按：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）主要采用经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）治疗和膀胱灌注治疗，但仍有部分高危或极高危患者面临较高的复发风险，而难以避免地需接受膀胱根治性切除治疗。近年来，有越来越多的研究探讨了卡介苗（BCG）灌注治疗以外的新型治疗策略，包括新型腔内治疗单独或联合新型靶向、免疫治疗等。在近日举行的2025年欧洲泌尿外科学会年会（EAU25）上，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、沈益君教授团队一项研究成果入选口头报告，初步探讨了HER2抗体偶联药物RC48联合BCG灌注治疗极高危NMIBC患者。叶定伟教授、沈益君教授应《肿瘤瞭望》邀请进行远程连线，分享该团队最新研究成果，以及EAU大会的最新进展和热议内容。
叶定伟教授：《泌尿时讯》的读者朋友们，大家好！非常荣幸能够在2025年EAU大会期间，与沈益君教授进行连线对话。EAU年会可谓全球泌尿外科学界一年一度的盛会，至今已经举办了40届年会，其会议规模和影响力日趋增长，有许多值得学习和借鉴之处。沈教授是来自于我们复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科尿路上皮癌团队，首先请分享一下你这次参加EAU大会的整体感想体会。
沈益君教授：《肿瘤瞭望》的观众朋友们，大家好！我是来自复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科的沈益君医生。今天我很高兴来到第40届欧洲泌尿外科学会（EAU）年会的现场。大家都知道，EAU年会是全球泌尿外科领域最具影响力的盛会之一，吸引了全球泌尿外科医生的广泛参与。在这里，我们可以看到各种精彩的内容，包括大会专题报告、专家讨论、辩论，以及手术现场演示和现场交流等，活动丰富多样。
近几年，我明显感受到国内泌尿外科专家在国际舞台上，尤其是在EAU年会以及其他国际会议上，展示的风采越来越多，发出的声音也越来越响亮。今年的EAU年会更是创下了纪录，国内学者参与交流和口头报告的人数达到了历年之最。这充分体现了在国内学会领导和各位专家同行的共同努力下，我国泌尿外科领域在临床研究、泌尿肿瘤、结石等各个方面都取得了显著进展，我们正在全球舞台上发出属于我们自己的声音。
叶定伟教授：这次EAU大会上，沈益君教授代表复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科团队在口头报告环节中，报道了一项RC48联合卡介苗用于治疗HER2表达的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。请沈教授也和我们国内同道分享一下这项研究的主要结果和临床意义。
沈益君教授：NMIBC是泌尿外科医生在临床工作中接触和治疗最多的膀胱癌患者群体之一。近年来，尽管在治疗方面取得了一些进展，但临床上的难点和痛点仍未得到根本性解决。尤其是高危NMIBC的复发率较高，即使采用传统的卡介苗（BCG）灌注或化疗药物灌注，仍有超过一半的患者会出现复发。
基于这种情况，我们开展了一项前瞻性的单中心研究[1]，入组的是极高危的HER2表达（IHC 1+/2+/3+）NMIBC患者（包括A组：原位癌或无法完全肿瘤切除的患者；B组：完全肿瘤切除的乳头状瘤患者）。我们采用了RC48静脉给药联合卡介苗灌注的治疗方案。从治疗疗效来看，患者的3个月和6个月临床完全缓解（cCR）率均达到了100%，乳头状肿瘤患者的6个月无事件生存（EFS）率也达到了100%。近期疗效相当令人满意。从治疗的不良反应来看，患者的耐受性较好。在我们的研究中，仅两例患者出现≥3级不良事件，包括1例因卡介苗引起的血尿和1例三级周围神经病变。总体而言，患者的耐受情况和安全性令人满意。
因此，从这项研究来看，对于不接受根治性膀胱切除术的极高危NMIBC患者，采用RC48静脉给药联合卡介苗灌注的方案，近期疗效显著，且安全性较高，可能代表了未来临床实践中的一种潜在治疗方案。
叶定伟教授：感谢沈教授的分享，我想复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科团队在尿路上皮癌领域始终是一手抓临床诊疗，一手抓临床研究，能够聚焦于最前沿研究的创新治疗方案应用于临床，包括沈教授分享的ADC联合BCG治疗HR NMIBC患者。当然，目前RC48的应用需要进行HER2检测，这也将进一步推动膀胱癌分子分型和精准治疗策略的完善。那么，这次EAU大会上是否还有其他的新型治疗方案报道用于治疗HR NMIBC患者？毕竟这类患者除了传统BCG和少数化疗灌注方案以外，治疗手段非常有限，复发风险持续存在。
沈益君教授：好的，谢谢叶教授的提问。今年EAU大会的膀胱癌口头报告专场中，尤其是非肌层浸润性膀胱癌方面，我们确实看到了许多研究进展。对于BCG治疗无反应的患者，大会的重磅研究摘要（LBA）中有两个新型研究药物的膀胱腔内治疗引起大家的关注。
第一项是3期BOND-003研究[2]，使用的是膀胱内溶瘤病毒疗法Cretostimogene grenadenorepvec用于治疗BCG无反应的HR NMIBC和CIS（队列C），结果显示CR率达75.5%（83/110），中位持续缓解时间达27.9个月，有高达97.3%（107/110）的患者在12个月内没有进展为MIBC，没有患者发生≥3级的不良事件，疗效和安全性都令人印象深刻。第二项是使用小激活RNA（saRNA）药物RAG-01膀胱灌注治疗BCG失败NMIBC患者的1期研究[3]，初步显示不同剂量递增，没有发生剂量限制性毒性（DLTs），没有发生≥3级不良事件，CIS的CR率为66.7%（2/3），乳头状肿瘤的3个月DFS率为66.7%（2/3）。
除了上述内容外，该领域还有许多其他的治疗策略正在探讨中，包括BCG灌注治疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体偶联药物（ADC）以及白介素15（IL-15）激动剂等。今年的EAU大会也有这些治疗策略相关研究成果的汇报。总体而言，针对NMIBC高危患者，包括极高危患者的局部治疗，目前国内外的研究仍在不断探索中，这占据了大部分的研究比例，也代表了目前和未来的研究方向。此外，对于此类患者，我们知道BCG作为一种在临床上应用多年的药物，国内专家已经积累了越来越丰富的经验。BCG的近期疗效确实令人满意，但从远期疗效来看，仍有约50%的患者会出现复发，其中有10%～20%的患者可能会出现疾病进展。因此，如何延缓患者的复发或降低复发和进展的风险，将是我们在未来针对这部分患者群体需要重点探索的方向。
叶定伟教授：这次EAU大会举办的一场以膀胱癌为主题的全体大会中，对许多临床热议问题进行辩论。例如，大会讨论的一个问题是，BCG是否仍是HR NMIBC的最佳治疗方案？BCG是否可以被舍弃？我想知道沈教授是如何看待这些问题的，同时可以结合EAU的最新研究进展来解读这些问题。
沈益君教授：今年EAU会议第一天上午就有关于膀胱癌的精彩辩论，共有6个议题，讨论非常激烈。参与讨论的专家们都做了充分准备，列举了最新的循证医学证据和前沿探索。其中有一场辩论聚焦于BCG治疗的研究和实践，包括对无反应患者的讨论。
总体来看，我认为BCG作为一种已在临床上应用了大约三四十年的药物，国内积累的经验越来越多，尤其是在高危患者中，大多数有十几年的卡介苗灌注经验。目前，BCG仍然是高危和极高危患者治疗的基石。许多研究仍然离不开BCG这一药物。当然，在一些地区和人群中，我们也看到国外同样面临着BCG短缺的问题。在国内，由于价格和患者可及性的问题，也遇到了与国外类似的情况。
在卡介苗不可及的情况下，是否有新的可及性更好的治疗探索？在今年的会议上，包括辩论环节中，一些专家也提到了传统化疗药物的联合灌注，例如吉西他滨和多西他赛的序贯灌注治疗。本次EAU大会报道的一项前瞻性研究结果显示，从近期疗效来看，这种治疗似乎不逊于卡介苗，中位HG-DFS（无高级别疾病生存期）达18个月，1年HG-DFS为67%；但其不良反应的发生率低于卡介苗，仅发生了一例严重不良事件[4]。
再者，辩论中有专家提到是否可以放弃BCG这一药物，或者是否有新的治疗药物能够取代卡介苗。在今年的辩论中，大家一致认为，在未来几年内，我们可能还无法完全放弃BCG。我们需要更多地探索如何在临床上筛选出真正能从BCG治疗中获益的人群。这是今年辩论中大家非常关注的重点，包括应用液体活检、人工智能等新技术。这也代表了目前和未来我们在卡介苗治疗患者中需要探索的重要方向。
叶定伟教授：NMIBC是相对早期的膀胱癌，患者通过TURBt和膀胱灌注治疗，仍可获得较长时间的保留膀胱治疗，生活质量相对根治性膀胱切除患者更好。因此，早诊早治是改善膀胱癌患者预后和生活质量的关键所在。为此，复旦大学附属肿瘤医院牵头编撰发布了多个指南共识，包括《膀胱癌早诊早治专家共识（2024年）》《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识（2022年）》《非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2021年）》，这些指南共识反映了中国临床医生在膀胱癌早诊早治方面的经验和观点。沈教授通过参加EAU大会、与欧美专家的交流，能感受到在膀胱癌诊疗方面存在哪些中外诊疗或理念的差异？
沈益君教授：在叶定伟教授的学科带领下，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科近年来在膀胱癌领域开展了诸多研究，包括参与诊治指南和共识的制定。叶教授刚才也提到，我们目前主要关注以下几个方面。
首先是提高膀胱癌的早诊早治水平。我们致力于通过尿液或血液中的创新性生物标志物实现膀胱癌的早期发现，尤其是在术后监测复发以及保膀胱治疗过程中，包括在根治性膀胱全切手术后，探索如何利用新型生物标志物，如ctDNA和尿液中的生物标志物等。总体而言，近年来国内在早诊早治方面的探索成果显著，许多同行和专家采用了包括甲基化生物标志物、DNA或RNA蛋白组学生物标志物等在内的多种生物标志物。这些标志物的研究水平与国外相比毫不逊色。然而，最关键的是如何设计高质量的临床研究，无论是在诊断、治疗还是监测领域，都需要精心规划。在新的治疗方案中，我们应着重考虑如何整合这些生物标志物，以评估和判断患者在治疗过程中的疗效。这是我们最需要关注的领域，也是我们应该向欧美同行学习的地方。
再者是探索更加丰富的局限期保膀胱治疗和晚期综合治疗策略，尤其是在新型药物治疗方面，我们也在叶院长的带领下，在全国同行的支持下，开展了大量工作。例如，我们在晚期尿路上皮癌的二线和三线治疗中，采用了创新性的EGFR×HER3双靶点双抗ADC药物。去年在ESMO会议上，我们对该研究进行了报道。最近，我们在全国范围内开展了一项多中心研究。这些新型治疗药物在某种程度上是全球首创（Frist in class），代表了中国在高质量创新药物研发方面的先进生产力。通过这些研究，我们希望在全球范围内发出中国制药创新企业的声音，展示我们的创新药物和治疗方案。今年，我们在与国外同行交流时，也介绍了这些创新药物，引起了他们的极大兴趣，他们也希望能够参与到未来全球范围内的创新研究探索中。
▌参考文献：
[1]Yijun Shen，et al.Preliminary efficacy and safety of Disitamab Vedotin combined with Bacillus Calmette-Guérin in the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer with HER2 expression:A prospective，open label，single-center study.EAU25，Abstract A0795
[2]Dinney C，et al.Updated Clinical&Translational Results:BOND-003 Cohort C-A Phase 3，Single-Arm Study of Intravesical Cretostimogene Grenadenorepvec for High-Risk BCG-Unresponsive Non-Muscle Invasive Bladder Cancer with Carcinoma In Situ.EAU25，Abstract LB12
[3]Krieger L，et al.First-in-human study of RAG-01，a novel small activating RNA therapeutic in BCG failure Non-Muscle Invasive Bladder Cancer(NMIBC)patients.EAU25，Abstract LB11
[4]Pijpers O.M.，et al.Sequential intravesical gemcitabine and docetaxel in heavily pretreated patients with recurrent high-grade non-muscle invasive bladder cancer–a prospective cohort study.EAU25，Abstract A0792
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叶定伟教授
主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院副院长
泌尿外科学科带头人，泌尿肿瘤MDT首席专家，上海市泌尿肿瘤研究所所长，复旦大学前列腺肿瘤研究所所长，中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员，中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员，中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长兼中国前列腺癌研究协作组（CPCC）主任委员，CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员，CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员。
主持国家级、省部级科研基金60余项，以第一作者或通讯作者在Nature Genetics、Journal of Clinical Oncology、Lancet Oncology、European Urology等期刊上发表论文700余篇。以第一完成人获上海市科技进步一等奖2项、教育部科技成果一等奖二等奖各1项、上海市医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖一等奖、二等奖各1项。获选国家卫健委有突出贡献中青年专家，吴阶平泌尿外科医学奖，药明康德生命化学研究奖，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，上海工匠，上海好医生称号，全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院特殊政府津贴。
沈益君教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师、医学博士，硕士生导师
美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者
国家卫健委高级人才评价专家
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员
上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家
《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委
《中华男科学杂志》通讯编委
长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断、预防和综合治疗，擅长腹腔镜和达芬奇机器人辅助下膀胱癌根治术，保留性功能的膀胱癌根治术，原位新膀胱术，保膀胱综合治疗
作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海申康重大临床研究项目，上海市卫计委等课题，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节
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