大咖激辩：KRAS抑制剂能否晋升肺癌一线治疗？丨IASLC肺癌靶向治疗年会-肿瘤瞭望

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大咖激辩：KRAS抑制剂能否晋升肺癌一线治疗？丨IASLC肺癌靶向治疗年会

作者:肿瘤瞭望日期:2025/4/7 15:28:06 浏览量:368

2021年首个KRAS抑制剂获FDA批准时，曾被寄予厚望——这个姗姗来迟的"破局者"有望改善KRAS突变癌症患者的结局和生存。然而在2月20日举行的IASLC肺癌靶向治疗年会（注册观众可通过LungCancer360平台观看录播）上，热情明显降温。

Trever Bivona，MD，PhD

Rebecca S.Heist，MD

两位顶尖专家就"KRAS抑制剂是否值得提升为肺癌一线治疗"展开激辩后，会议现场观众的反应清晰表明：这类药物的前景尚未实现，现有数据远非压倒性。

/正方观点/

一场注定艰难的辩护

加州大学旧金山分校医学教授、Chan-Zuckerberg生物中心资深研究员Trever Bivona从RAS家族概述切入，并致敬病毒学界先驱——正是他们首次分离出这类致癌基因，此后肿瘤领域研究人员经过数十年研发出一系列KRAS抑制剂。

Dr.Bivona提出，将KRAS抑制剂前移至一线治疗，可使临床医生"在肿瘤侵袭性最低时进行靶向治疗，而非等到需要二、三线治疗时，癌细胞已变得更具侵袭性、异质性更强"。

他分析了KRAS抑制剂在二线、三线治疗的应用及新兴一线疗法的临床数据，指出研究结果"充满希望"且"势头正劲"，并列举了既往抗癌药从后线晋升一线治疗的历史先例。他认为当KRAS抑制剂作为联合疗法的一部分时，其价值将更加凸显。"

/反方论点/

需要更加强有力的新数据支撑

麻省总医院癌症中心Rebecca Heist则站在反对立场，指出现有临床数据不利于KRAS抑制剂提升为一线治疗。她系统阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗药物的黄金标准：持久的应答和良好的耐受性（使患者活得长、活得好）、总生存期（OS）需显著优于二线标准化疗药物多西他赛；对于靶向药物，瀑布图必须呈现压倒性优势，应答率需达70%-90%甚至更高。

将现有KRAS G12C抑制剂数据代入这些严苛标准后，Dr.Heist指出：在最成熟的几项研究中，KRAS靶向药物在三个关键指标上要么折戟，要么数据模棱两可。关于KRAS G12C抑制剂与多西他赛直接进行比较，例如KRYSTAL-12和CodeBreaK 200研究虽显示无进展生存期（PFS）略有优势，但OS未达显著差异。瀑布图显示其应答率在28%-32%之间，虽优于多西他赛（10%左右），但不至于理所当然地将其提升到一线治疗。

谈到KRAS G12C抑制剂联合疗法的兴起，Dr.Heist泼下冷水：sotorasib与免疫疗法联用的毒性过高；adagrasib+帕博利珠单抗、divarasib+阿替利珠单抗、olomorasib+帕博利珠单抗（联用或不联用化疗）等组合均出现令人关切的剂量下调或治疗中断问题。KRAS G12C抑制剂的瀑布图数据样本量小，研究缓解持续时间（DoR）、PFS和OS等重要指标尚太早（这些指标是临床医生在任何方案中考虑加用免疫疗法时想了解的内容）。

"联合用药可能会削弱KRAS靶向药物的优势。"Dr.Heist警示道，"KRAS G12C抑制剂的出现固然振奋人心（打破不可成药靶点的魔咒），但请记住，当使用联合用药时，我们已经降低剂量。这就引出一个问题：如果维持减量方案或进一步减量，我们是否最大限度地发挥了这类药物的潜力？"

/尾声/

创新与审慎的永恒博弈

Dr.Heist总结道："在获得更强新数据支撑前，最好不要将这些药物推进到一线治疗。"Dr.Bivona的结语同样发人深省："为什么不能是KRAS？它正在EGFR、ALK等主要致癌驱动基因之后，加入靶向抗癌战场。"

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