编者按：恶性黑色素细胞可见于全身各组织中，常见于皮肤和黏膜，是一种恶性程度较高的侵袭性疾病。随着靶向治疗、免疫治疗、生物治疗的不断发展，即便晚期黑色素瘤，也大多数可成为长期控制的慢性疾病。回首过去的2024年，黑色素瘤系统治疗领域有哪些重要的研究进展和诊疗理念？《肿瘤瞭望》特邀中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、北京大学肿瘤医院郭军教授进行点评和总结。从郭教授的年度盘点可见，众多新型治疗方案已经或即将影响临床实践，其中不乏来自中国的首创方案。

 

郭军教授：2024年12月，美国前总统吉米·卡特（Jimmy Carter）逝世。卡特总统不仅见证了中美建交，也见证了“免疫治疗时代”的开启。十年前，他因黑色素瘤肝转移而接受了PD-1免疫检查点抑制剂治疗，免疫治疗使其活到了100岁。黑色素瘤免疫治疗的“卡特效应”堪比当年乳腺癌基因检测的“朱丽效应”，大众或药企都或多或少地受到“卡特效应”的鼓舞。

 

十年来，黑色素瘤的药物治疗一直在不断地更新发展，从靶向治疗、免疫治疗，再到溶瘤病毒疗法、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法等。2024年，国内外黑色素瘤领域仍然有不少新型治疗获批，例如2024年2月，美国FDA加速批准全球首个TIL疗法Lifileucel，用于接受过PD-1治疗失败的晚期黑色素瘤患者；2024年9月，FDA又授予IBI363治疗晚期黑色素瘤的快速通道资格，这是一种新型的PD-1/IL-2α双特异性抗体融合蛋白疗法。

 

在国内，2024年3月，中国NMPA批准了妥拉美替尼用于PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者，这是全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应证的MEK抑制剂。该获批主要基于北京大学肿瘤医院团队发表于2024年5月发表于《欧洲癌症杂志》的II期研究，妥拉美替尼用于晚期黑色素瘤患者的ORR为35.8%，其中免疫治疗经治患者的ORR达40.6%。此外，由于我们团队领导开展的特瑞普利单抗晚期一线治疗的MELATORCH研究已经达到主要终点，近期中国NMPA批准特瑞普利单抗晚期二线治疗的适应证由既往的附条件批准改为常规批准。

 

由此可见，2024年的新药获批，既有全新的免疫疗法TIL、双特异抗体，也有我国学者首创的NRAS精准治疗，体现了黑色素瘤药物治疗已经迈入了百花齐放的时代。

郭军教授：十年前，国内外刚刚奠定了“免疫治疗”的标准地位。实际上，卡特总统生存超过十年并非个案，临床试验和真实世界中有很多长期生存的晚期黑色素瘤患者。2024年ESMO大会报道了Checkmate-067和KEYNOTE-006两项III期研究一线免疫治疗长达十年的随访数据。在Checkmate-067研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO＋IPI）组患者（HR 0.53，95%CI:0.44-0.65）和NIVO单药组患者（HR 0.63，95%CI:0.52-0.76）的OS都显著优于IPI单药组患者，三组患者的10年OS率分别为43%、37%和19%。在KEYNOTE-006研究中，帕博利珠单抗组的OS也显著优于IPI组（HR 0.71，95%CI:0.60-0.85），两组患者的10年OS率分别为34%和23.6%。

 

中国也有了自己的一线免疫治疗方案，2024年CSCO大会上，我们报道了III期MELATORCH研究的结果：与达卡巴嗪相比，特瑞普利单抗治疗显著延长患者PFS（2.3 vs.2.1个月，HR 0.708；95%CI:0.526-0.954，P=0.0209）；OS也有获益趋势（15.1 vs 9.4个月，HR 0.680，95%CI:0.486-0.951）。

 

晚期治疗的另一个讨论热点是，对于BRAF V600突变的患者，靶向和免疫治疗排兵布阵的问题，既往已经报道了DreamSeq、SeCOMBIT等研究，而2024年又报道了EBIN、ImmunoCobiVem研究。

 

2024年ASCO报道的EBIN研究，分为两个组：（1）免疫治疗组：NIVO＋IPI→NIVO，进展后由研究者决定下一步治疗；（2）靶免序贯组：双靶→NIVO＋IPI→NIVO维持，进展后重启靶向治疗。研究结果显示，靶免序贯并不能显著优于免疫治疗（HR 0.87，95%CI：0.67-1.12，P=0.360）。2024年ESMO报道的ImmunoCobiVem研究，则是先都接受3个月的靶向治疗（导入期），然后再随机分为：（A）继续靶向治疗，（B）转换为阿替利珠单抗治疗。两组进展后相互交叉。研究结果显示，双靶治疗的PFS1显著优于单免疫治疗（13 vs 5.9个月，HR 0.61），但从导入期到交叉治疗失败的整个PFS2来看，两组并没有显著差异（12.6 vs 14.6个月，HR 1.29，P=0.41）。

 

△EBIN研究设计

 

△ImmunoCobiVem研究设计

郭军教授：黑色素瘤是一种免疫原性较高的恶性肿瘤，近年来新辅助免疫治疗的研究成果可圈可点。2024年最受关注的莫过于ASCO大会报道、NEJM同期发表的III期NADINA研究。NIVO＋IPI新辅助双免治疗不仅有较高的pCR率（47.2%）和MPR率（59%），而且展现了生存获益，其1年EFS相较于NIVO辅助治疗显著提高26.5%（83.7%vs 57.2%，HR 0.32，P＜0.0001）。另外一项ASCO报道的新辅助治疗III期试验是PIVOTAL研究。该研究采用但是瘤内注射疗法，可实现较强的局部免疫反应且减少全身副作用的发生。患者在术前接受4个周期的抗体-细胞因子融合蛋白Daromun瘤内注射，pCR率为21%，治疗组和对照组的RFS分别为16.7个月和6.9月（HR 0.59；P=0.005）；2024年ASCO大会还报道了2期SWOG S1801研究，帕博利珠单抗新辅助免疫治疗的2年EFS率为72%，高于辅助治疗组的49%。基于此，2024年CSCO黑色素瘤诊疗指南将其新增为III级推荐。

 

以上由欧美国家主导的研究，大多聚焦于皮肤型黑色素瘤。我们团队于2024年11月被Nature子刊STTT作为封面论文发表的一项1b期研究，探讨了溶瘤病毒联合特瑞普利单抗在高危肢端黑色素瘤新辅助治疗中的疗效，取得了高达77.8%的pCR率，1年RFS率和1年EFS率分别为85.2%和83%。这是目前唯一发表的针对肢端黑色素瘤的新辅助治疗研究。

 

 

郭军教授：我们应该立足于中西方黑色素瘤在分子机制和免疫微环境方面的差异，继续深入探讨以分子分型指导的精准治疗方案。未来的研究方向需要深入机制研究，实现临床转化，促进多学科交叉融合，寻找新的治疗靶向，推动新药研发，形成肢端型/粘膜型的精准诊疗模式。相信在全国黑色素瘤同道的共同努力下，我们一定会取得更多高质量的、能够影响临床实践的研究成果，在黑色素瘤的国际学术舞台中，贡献更多有“中国特色”的诊疗方案，传递更多的中国学术声音。

 

参考文献

 

[1]Wei X，Zou Z，Zhang W，et al.A phase II study of efficacy and safety of the MEK inhibitor tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma.Eur J Cancer.2024;202:114008.doi:10.1016/j.ejca.2024.114008

 

[2]ESMO 2024，LBA43-10-y survival outcomes from the phase 3 CheckMate 067 trial of nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma

 

[3]ESMO 2024，LBA44-Pembrolizumab vs Ipilimumab in Advanced Melanoma:10-Year Follow-Up of the Phase 3 KEYNOTE-006 Study

 

[4]郭军，等.特瑞普利单抗对比达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤:一项多中心、随机、对照、开放标签的I期临床研究(MELATORCH).CSCO 2024

 

[5]ESMO 2024，LBA45-Early switch from targeted to immunotherapy in advanced BRAFV600-positive melanoma:Long-term OS and final PFS results of the randomized phase 2 ImmunoCobiVem trial

 

[6]ASCO 2024，LBA9503-Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma:The primary analysis of an EORTC randomized phase II study(EBIN)

 

[7]Blank CU，Lucas MW，et al.Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma.N Engl J Med.2024 Jun 2.doi:10.1056/NEJMoa2402604.Epub ahead of print.PMID:38828984.

 

[8]ASCO 2024，LBA9501-Phase 3 study(PIVOTAL)of neoadjuvant intralesional daromun vs.immediate surgery in fully resectable melanoma with regional skin and/or nodal metastases.

 

[9]ASCO 2024;Analysis of neoadjuvant nivolumab and ipilimumab for clinical stage III melanoma using the SWOG S1801 event-free survival definition.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr e21563)

 

[10]Liu J，Wang X，Li Z，et al.Neoadjuvant oncolytic virus orienx010 and toripalimab in resectable acral melanoma:a phase Ib trial.Signal Transduct Target Ther.2024;9(1):318.Published 2024 Nov 22.doi:10.1038/s41392-024-02029-2